山东省哪家医院治疗精神分裂症好的

 

　　抗精神病药增效治疗强迫症：这些要点务必了解 | 临床必备，若强迫症患者对SSRIs和/或CBT完全无应答，则可能需要更换治疗手段；若产生部分应答，相比于更换治疗手段，美国精神医学学会（APA）指南更推荐增效治疗。

 

　　基于现有证据，非典型抗精神病药中，阿立哌唑与利培酮增效抗强迫的疗效获益最显著，喹硫平获益有限，奥氮平可能无获益。

 

　　用于增效抗强迫时，抗精神病药应使用中低剂量；高剂量增效治疗下的疗效不一定更优，而不良反应风险更高。

 

　　在联用抗精神病药治疗强迫前，应保证SSRIs治疗已达足疗程（如8周），过早联用抗精神病药或许不能带来获益。

 

　　氯氮平诱发及恶化强迫症状的风险最高，其次为奥氮平，可能与此类药物的5-HT2受体作用有关。

 

　　使用抗精神病药增效治疗强迫症的潜在风险很复杂，因为很多研究并没有专门评估这一课题，其时长也不足以得出有效结论，因此务必慎重，充分权衡利弊。

 

　　病例

 

　　E先生，37岁，罹患强迫症（OCD）20年，共病广泛性焦虑障碍（GAD）及高血压。当前治疗方案包括赖诺普利40mg/d，用于控制血压；艾司西酞普兰40mg/d，于12周前开始使用，以对抗强迫及焦虑症状。此外，患者还完成了含暴露反应预防（ERP）的认知行为治疗（CBT）。

 

　　尽管艾司西酞普兰及CBT在一定程度上改善了强迫症状，但患者仍存在强迫思维，如害怕污染；以及强迫行为，如反复洗手，对其社会及职业功能造成了显著影响。耶鲁-布朗强迫症状量表（Y-BOCS）总分24。患者询问医生，是否有其他办法可以带来获益。随后，患者开始联用利培酮0.5mg qn。经过8周的治疗，Y-BOCS总分下降至21。

 

　　下一步应如何治疗？

 

　　指南建议

 

　　强迫症的患病率为1%-2%，特征为无法控制的反复或重复出现的想法或行为。强迫症症状的严重度通常使用Y-BOCS评估，该量表得分范围为0-40，分数越高提示症状越重。强迫症的一线治疗为SSRIs及CBT。

 

　　国际主流指南推荐联用抗精神病药增效治疗强迫。例如，2013年APA强迫症指南建议，针对SSRIs和/或CBT疗效不佳的患者，可联用抗精神病药增效。然而，在使用这一手段之前，医生须充分评估诸多疾病相关因素，包括患者的共病、家庭支持、耐受心理治疗及药物最高剂量的能力，而非作为常规操作。

 

　　若患者仅产生部分应答，相比于更换治疗手段，APA更建议增效治疗。对于SSRIs而言，增效治疗手段包括抗精神病药、含ERP的CBT；对于CBT而言，增效治疗手段为SSRIs。联用SSRIs及CBT的好处在于，患者停药后的复发率较低。如果患者对ERP仅有部分应答，也可以根据患者个人情况给予增效治疗。若患者完全无应答，更换治疗手段可能是必需的，包括换用另一种SSRIs、另一种类的抗抑郁药、如氯米帕明或米氮平、一种抗精神病药、CBT。

 

　　2006年NICE强迫症指南建议，若患者对治疗无应答，可采用高强度CBT、在SSRIs或氯米帕明基础上联用抗精神病药、氯米帕明联用西酞普兰等。然而，指南并未给出推荐顺序，且未推荐具体的抗精神病药，也未提及剂量及长期风险。由于年代相对久远，该指南所参考的证据也相当有限。

 

　　以下列举2013年之后，抗精神病药增效抗强迫领域内的重要成果。

 

　　疗效

 

　　2013年NICE证据更新

 

　　此次更新纳入了一项2010年的Cochrane系统回顾，共11项RCTs，时长均小于6个月。结果显示：

 

　　奥氮平：2项研究显示，在抗抑郁药基础上联用奥氮平未带来Y-BOCS减分的获益；两组无显著临床变化（Y-BOCS减分≤35%）的受试者比例无显著差异；奥氮平组体重增加更显著。

 

　　喹硫平：在改善强迫症状方面可带来轻度获益（Y-BOCS MD ?2.28; 95% CI ?4.05~-0.52），还可改善抑郁及焦虑症状；喹硫平组无显著临床变化（定义同上）的受试者比例显著低于安慰剂组（OR 0.27; 95% CI 0.09~0.87）。

 

　　利培酮：对于OCD症状改善≤25%的患者，利培酮可带来一定获益，还可改善抑郁及焦虑症状，但Y-BOCS平均减分并不显著优于安慰剂。

 

　　总体而言，喹硫平与利培酮可能带来一定疗效获益，而奥氮平可能无获益。

 

　　2014年Veale的meta分析

 

　　该研究共纳入了14项随机双盲对照研究，受试者基线Y-BOCS总分≥16，既往使用SSRI和/或氯米帕明最高剂量治疗8周疗效不佳，研究中至少使用SSRI或氯米帕明治疗4周，所联用的抗精神病药包括利培酮（4项）、喹硫平（5项）、奥氮平（2项）、阿立哌唑（2项）及帕利哌酮（1项）。

 

　　总体而言，抗精神病药与安慰剂组的Y-BOCS减分差异为2.34，效应量d=0.40，Y-BOCS减分率约为10%。利培酮（平均减分差3.89，d=0.53）及阿立哌唑（减分差6.29，d=1.11）相比于安慰剂的优势具有统计学意义。值得注意的是，一项研究所使用的利培酮剂量很低（0.5mg），但其效应量高于使用中等剂量的研究。喹硫平及奥氮平与安慰剂的差异无统计学意义。基线Y-BOCS总分较高者使用利培酮及喹硫平的改善幅度更大。

 

　　两项研究对OCD症状进行了分类，包括核对、对称/清点/计数/重复、污染/清洁、囤积等维度，但无显著发现。两项研究对共病抽动障碍的强迫症患者进行了评估，同样无阳性发现。所有研究均未排除存在囤积特征的患者，而伴有囤积特征一般被视为预后不佳的因素。

 

　　2015年Dold的证据更新

 

　　2015年，Dold对2013年的一项meta分析进行了更新，新纳入了2项RCTs。2013年的meta分析显示，利培酮在增效抗强迫方面的表现优于奥氮平和喹硫平，应被视为一线治疗；然而对证据进行更新后发现，阿立哌唑的效应量最高（d=?1.35），随后是氟哌啶醇（d=?0.82）、利培酮（d=?0.59）、喹硫平（d=?0.50）、奥氮平（d=?0.49）及帕利哌酮（d=?0.21）。

 

　　这些研究中所使用的抗精神病药剂量普遍不高，且剂量与治疗应答并不相关，提示高剂量不一定更有效。作者指出，增效抗强迫时的抗精神病药剂量与治疗抑郁时相当，低于治疗精神分裂症时。

 

　　值得注意的是，亚组分析显示，若患者既往使用SSRIs不足8周，联用抗精神病药似乎并不能带来显著获益。这一结果提示，联用抗精神病药前应充分保证SSRIs的治疗时间，不宜操之过急。

 

　　总体而言，阿立哌唑及利培酮增效抗强迫的疗效相对明确，喹硫平收益有限，而奥氮平可能无显著收益。还有一项研究显示，长期使用喹硫平时，患者的强迫症状较前加重。

 

　　安全性

 

　　探讨抗精神病药增效抗强迫的研究中，研究者往往更关注其疗效获益，而经常忽略潜在风险。原因可能在于，人们对于抗精神病药的长期副作用，包括过度镇静、体重增加、代谢综合征、锥体外系反应等，似乎已经比较熟悉。

 

　　然而事实情况是，Veale所开展的meta分析中，所有抗精神病药增效抗强迫研究的时长均不超过16周。作者提醒称，尽管阿立哌唑与利培酮可带来治疗获益，但长期使用时，其潜在躯体副作用必须加以权衡。这绝不是一句空话。

 

　　例如一项研究中，既往对SSRIs应答不佳的强迫症患者被随机分入喹硫平+CBT、奥氮平+CBT或利培酮+CBT组。随访1年后，使用抗精神病药者中有50%体重指数升高＞10%；作为对照，对SSRIs产生应答（未使用抗精神病药）者的这一比例仅为15.2%。此外，使用抗精神病药者的空腹血糖也更高。

 

　　Foa等探讨了SSRIs联合ERP或利培酮治疗强迫症的长期（如6个月）转归。40名患者被随机分入利培酮增效组，9人达到治疗应答标准；这9人中，有8人选择接受利培酮维持治疗，其中有5人未能完成研究——2人因抑郁加重脱落，2人因不良反应脱落，1人失访。

 

　　精神分裂症患者常共病强迫症，其强迫症终生患病率显著高于一般人群。大部分研究显示，精神分裂症共病强迫症的患者治疗依从性及预后更差。治疗此类患者的一个难点在于，一些抗精神病药可能诱发或加重强迫症状，尤其是氯氮平，且存在量效关系，考虑与其5-HT2受体效应有关。使用氯氮平的患者中，有20%-28%可新发强迫症状，10-18%面临原有强迫症状的恶化。

 

　　相比于氯氮平，奥氮平诱发或加重强迫的风险较低；但也有数据显示，使用奥氮平的患者中，有11%-20%可新发强迫症状。其他抗精神病药的证据有限，不足以形成结论。

 

　　Fonseka建议，若抗精神病药诱发或加重了强迫症状，可考虑换用另一种5HT-2受体结合力较低的抗精神病药，或联用一种SSRI，如氟伏沙明。

 

　　结语

 

　　基于现有证据，抗精神病药增效治疗OCD的获益证据有限；并且，样本类型存在差异、样本量较小、缺乏长期随访等均对证据的解读造成了限制。大部分证据支持，对于SSRIs治疗应答不理想的患者，联用ERP的优先级高于抗精神病药，但ERP自身也存在若干问题，如经济及时间成本较高、可及性有限等，均对其临床应用构成了限制。

 

　　相比而言，联用抗精神病药仍是相对方便易行的手段。然而，即便是疗效明确的阿立哌唑及利培酮，权衡利弊也是必需的。

 

　　病例后续

 

　　回到文章开头的病例：鉴于E先生已高剂量（40mg/d）、足疗程（12周）使用艾司西酞普兰，且完成了含ERP的CBT，仍仅有部分应答，因此联用利培酮增效是合理的选择。

 

　　治疗一段时间后，应采用合适的手段对疗效进行评估。经过8周的治疗，E先生Y-BOCS总分下降3分，有改善但仍不明显；此时可酌情提高剂量，但不应加至高剂量（如治疗精神分裂症时的目标剂量），因为高剂量不一定更有效。若加量后疗效仍有限，可考虑换用阿立哌唑增效。